Aspettativa di vita e fattori di rischio per morte precoce in pazienti con sindromi da talassemia grave nell'India meridionale 13/04/2020

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Punti chiave

  • Nonostante i progressi del trattamento, la mortalità associata a talassemia dipendente dalle trasfusioni continua ad essere molto elevata.
  • Trasfusione, TTI e chelazione inefficaci continuano ad essere i fattori di rischio più significativi.

Estratto visivo

Astratto

Nonostante i progressi nella terapia di chelazione e lo screening del sangue, la mortalità associata alla più comune malattia non trasmissibile potenzialmente letale dei bambini in India, la talassemia dipendente dalle trasfusioni (TDT), rimane scarsamente definita. Questo studio mira a stimare i tassi di mortalità e i fattori di rischio di mortalità associati alla TDT. Le registrazioni cliniche di 1087 pazienti di 5 centri di talassemia in India sono state analizzate retrospettivamente dal 2011 al 2018. L'età media dei pazienti era di 8,5 anni, con 107 pazienti di età superiore ai 18 anni; 656 pazienti erano maschi e 431 erano femmine. Dettagli demografici e parametri clinici sono stati analizzati alla presentazione e all'ultima visita. Con 41 decessi registrati, la sopravvivenza attuariale a 26,9 anni era del 50% e la mortalità sotto i 5 anni era 7 volte superiore rispetto alla popolazione generale.P = .031). La ferritina sierica superiore a 4000 ng / dL presentava un rischio di mortalità 4,6 volte maggiore rispetto alla ferritina inferiore a 1000 ng / dL ( P = .00063). Una goccia di emoglobina inferiore a 2 g / dL a settimana presentava un rischio di mortalità 7,7 volte superiore rispetto a una goccia inferiore a 1 g / dL a settimana ( P <0,0001). I determinanti sociali (sesso, stato economico e distanza dal centro), splenectomia e persino complicanze cardiache non erano associati a un più alto rischio di mortalità. Le principali cause di morte sono state infezione, sovraccarico di ferro, TTI e alloimmunizzazione. I pazienti che hanno ricevuto più di 4 anni di cure adeguate presentavano una riduzione del rischio di mortalità superiore al 66% ( P<.0001). TDT in India continua a provocare un'alta mortalità. Trasfusione, TTI e chelazione inefficaci continuano ad essere i fattori di rischio più significativi. L'assistenza completa in asili nido dedicati fin dalla tenera età probabilmente migliorerà i risultati.

Introduzione

Una conoscenza approfondita della mortalità associata alla talassemia è essenziale per fornire consulenza informata ai pazienti / tutori e consentire un equo confronto tra le varie opzioni di trattamento. Questa comprensione aiuta anche a identificare i principali fattori di rischio che contribuiscono alla mortalità per fornire una base per ulteriori ricerche nel settore e un benchmark adeguato al rischio per i servizi di cura della talassemia. Questa conoscenza è anche essenziale per l'elaborazione delle politiche. Sebbene la talassemia dipendente dalle trasfusioni (TDT), definita come una sindrome da talassemia con l'incapacità di mantenere l'emoglobina spontanea (Hb) al di sopra di 7 g / dL, è la più comune malattia non trasmissibile potenzialmente letale dei bambini nel sud-est asiatico, al nostro conoscenza, non esiste uno studio su larga scala per stimare la mortalità associata alla cura della talassemia nei paesi a reddito medio-basso; cioè dove la talassemia è più diffusa. I dati analizzati sono ottenuti esclusivamente nell'era della chelazione orale, che in realtà è iniziata in India con l'approvazione per l'uso clinico del deferiprone nel 1995, e che ha rappresentato un salto di qualità nella cura della TDT.

Materiali e metodi

Questo studio ha analizzato retrospettivamente la mortalità e l'aspettativa di vita dei pazienti affetti da TDT (n = 1087) da 5 centri diurni per talassemia in India tra novembre 2011 e ottobre 2018. All'inizio dello studio c'erano 50 pazienti già registrati e per questo set di pazienti, la data di registrazione originale è stata mantenuta. L'età media dei pazienti era di 8,6 (intervallo interquartile [IQR], 5-13,3) anni, inclusi 107 pazienti (9,84%) che avevano più di 18 anni e che potevano essere classificati come pazienti adulti con talassemia.

Questi centri sono stati istituiti per la gestione sistematica della talassemia da parte degli ospedali / strutture di cura in associazione con un'organizzazione no profit, la Sankalp India Foundation, facilitando l'accesso a trasfusioni di sangue regolari, indagini di laboratorio di routine, gestione delle complicanze e supporto con agenti chelanti, come specificato altrove . 4 pazienti che non hanno partecipato ad almeno 3 visite nel centro sono stati esclusi dallo studio. Abbiamo tentato di contattare tutti i pazienti che erano stati trasferiti ad altri centri o che erano stati registrati come non in contatto per ridurre la tendenza all'accertamento. Le registrazioni dei pazienti trasferiti tra i centri partecipanti sono state unite.

Ciascun centro partecipante ha utilizzato una piattaforma applicativa basata sul Web progettata per aiutare la gestione completa di TDT (ThalCare). 5 Questo sistema è stato utilizzato per tenere traccia delle informazioni associate al trattamento, inclusa la storia della malattia al momento dell'arruolamento, i dati demografici e il follow-up al 31 ottobre 2018. I pazienti hanno abbandonato perché hanno optato per il trapianto di midollo osseo, sono stati trasferiti in un altro centro di talassemia o sono morti . I centri coinvolti hanno trattato pazienti adulti e pediatrici nelle stesse unità, e quindi le informazioni non sono state separate. 5 La raccolta e l'analisi dei dati nel database online è stata approvata dalle commissioni di revisione istituzionale di ciascun centro partecipante.

I punti dati estratti e analizzati sono riassunti nella Tabella 1 .

Tabella 1

Il riepilogo dei punti dati che sono stati estratti e analizzati

Tempo Informazione demografica Caratteristiche cliniche
Presentazione  1. Sesso  1. Numero di trasfusioni 
2. Età  2. Tipo di sindrome da talassemia 
3. Età alla prima trasfusione  3. Sovraccarico di ferro 
4. Status socioeconomico  4. Infezioni trasmesse per trasfusione 
5. Luogo di residenza 
Ultima visualizzazione  1. Lasciare il motivo e la data  1. Sovraccarico di ferro 
2. Stato della splenectomia 
3. Qualsiasi malattia cardiaca 
4. Tasso di caduta medio Hb 
5. Stato della vaccinazione contro l'epatite B. 

Il rischio di morte per i pazienti nati prima del 2000 è 12.166 (IC 95%, 2,33-63,37; P = 0,003), come mostrato nella Figura 2A . Non sono stati osservati decessi nei pazienti nati prima del 2000 prima dei 15 anni perché i centri in cui è stato condotto lo studio li hanno arruolati solo dopo il 2011.

Figura 2


Confronto categorico della sopravvivenza. (A) Sopravvivenza di pazienti nati prima e dopo il 2000. (B) Sopravvivenza tra i sessi. (C) Sopravvivenza in base allo stato economico. (D) Sopravvivenza basata sulla distanza dal centro trasfusionale. (E) Sopravvivenza tra i pazienti in base all'età di inizio della trasfusione. (F) Sopravvivenza in base allo stato TTI. (G) Sopravvivenza basata sullo stato della splenectomia. (H) Sopravvivenza in base allo stato della vaccinazione contro l'epatite B. (I) Sopravvivenza basata sullo stato cardiaco. (J) Sopravvivenza contro diverse classi di livelli sierici di ferro. (K) Differenza di sopravvivenza in base al tasso di caduta di Hb a settimana. (L) Sopravvivenza basata sulla durata del follow-up all'asilo.

Analisi Invariate


Un'analisi univariata graduale è stata eseguita utilizzando le variabili categoriali ed è riassunta nella Tabella 4 . La tabella 4 riassume i fattori potenzialmente associati alla mortalità.

Tabella 4

Tabella dei fattori potenzialmente associati alla mortalità

Fattore Categoria Soggetti eventi Differenza
Totale, n Suddivisione complessiva,% Suddiviso per epoca di nascita,% Totale, n Suddivisione complessiva,% Suddiviso per epoca di nascita,%
Pre-2000 Post-2000 Pre-2000 Post-2000 Hazard ratio (IC al 95%) Significato, P
Sesso  Maschi  1087  60.35  59.58  60.42  41  68.30  56.25  76.00  1,49 (0,77-2,91)  0,241 
Le femmine  39.65  40.42  39.58  31.70  43.75  24.00 
Stato TTI  sì  1087  1,66  5.32  1.31  41  9.76  12,50  8.00  3.4 (1.12-10.34)  .031 
No  98.34  94.68  98.69  90.24  87.50  92.00 
La splenectomia  Fatto  1064  10.24  36.95  7.71  41  14.63  12,50  8.00  .23 
Non fatto  89.76  63.05  92.29  85.37  87.50  92.00  1,77 (0,7-4,46) 
Stato della vaccinazione contro l'HBV  Fatto  1087  84.36  85.11  84.29  41  68.29  62.50  72.00  0,000,305 mila 
Non fatto  15.64  14.89  15.71  31.71  37.50  28.00  3,45 (1,75-6,81) 
Stato economico  APL  1056  17.33  42.39  14.94  36  25.00  26.67  23.81  .88 
Sotto la linea di povertà  82.67  57.61  85.06  75.00  73.33  76.19  1,06 (0,47-2,39) 
Distanza dal centro di trattamento  <150 km  1042  6.62  7.53  6.53  41  17.07  12,50  20.00  1,36 (0,57-3,24)  .49 
> 150 km  93.38  92.47  93.47  82.93  87.50  80.00 
Stato cardiaco  Normale  501  94.81  83.95  96.90  21  80,95  70.00  90.91  .1 
Complicazione  5.19  16.05  3.10  19.05  30.00  9.09  2.8 (0.88-8.89) 
Livello di ferritina  Moderato (≤2000)  1062  36.91  16.48  38.83  35  14.29  0.00  23.81  0.9412 (.30-2.93)  .92 
Alta (2000-4000)  41.90  36.26  42.43  22.86  7.14  33,33   
Grave (> 4000)  21.19  47.25  18.74  62.86  92.86  42.86  4.66 (1.93-11.29)  0,00,063 mila 
Tasso di caduta di Hb  Moderato (≤1)  1060  43.68  50.00  43.09  38  50.00  46.67  52.17  1,99 (0,95-4,13)  0,0667 
Alta (1-2)  52.08  45.56  52.68  31.58  33,33  30.43   
Grave (> 2)  4.25  4.44  4.23  18.42  20.00  17.39  7,71 (2,92-20,4)  0,000,038 mila 
Età di inizio della trasfusione  Età ≤2 anni  1034  74.56  59.77  75.92  32  68.75  36.36  85.71  .95 
Età> 2 anni  25.44  40.23  24.08  31,25  63.64  14.29  1,03 (0,46-2,28) 
Lunghezza del follow-up al centro  FUP <2 anni  1087  42.32  36.17  42.90  41  73.17  87.50  64.00   
FUP 2-4 anni  34.04  30.85  34.34  19.51  6.25  28.00  0,135 (0,061-0,30)  8,67 × 10 −7 
FUP> 4 anni  23.64  32.98  22.76  7.32  6.25  8.00  0,03 (0,009-0,097)  7,7 × 10 −9 

APL, sopra la linea di povertà; FUP, follow-up.

Sesso

Dei 1087 pazienti, il 60% erano maschi e il 40% erano femmine; dei 41 decessi, 28 erano maschi e 13 erano femmine ( Figura 2B ). Statisticamente, non vi è alcuna differenza nella mortalità tra i sessi ( P = .241).

Stato Economico

Lo stato socioeconomico di 1056 pazienti era noto, con l'82,67% della popolazione proveniente da contesti economicamente deboli classificati sotto la soglia di povertà definiti come coloro che sono certificati per avere un reddito familiare inferiore a 27000 Rs o 380 USD all'anno. Non c'è stata differenza significativa nella sopravvivenza ( P = .88; Figura 2C ).

Distanza dal centro trasfusionale

I dettagli sulla distanza erano disponibili per 1042 pazienti ed erano suddivisi in 2 categorie: il centro trasfusionale era inferiore o uguale a 150 km (4 ore di viaggio) o più di 150 km (> 4 ore di viaggio). La mortalità non sembra essere influenzata dalla distanza dal centro ( P = .49; Figura 2D ).

Età di inizio della trasfusione

n 1034 pazienti per i quali era disponibile la data della prima trasfusione, i pazienti sono stati classificati come coloro che hanno iniziato a ricevere trasfusioni prima dei 2 anni (generalmente accettati come talassemia major; 771 pazienti) e quelli che hanno iniziato a ricevere trasfusioni dopo 2 anni (263 pazienti). La differenza nella sopravvivenza non era significativa ( P = .95; Figura 2E ).

Stato TTI

L'epatite B, l'epatite C e la sierologia dell'HIV vengono accertate sistematicamente almeno una volta all'anno. Dei 1087 pazienti in esame, 18 erano positivi (2 HIV, 5 epatite C, 10 epatite B e 1 positiva sia per l'epatite B che per l'HIV). Sebbene 16 pazienti risultassero positivi all'arruolamento, solo 2 sono stati rilevati dopo l'inizio delle trasfusioni nei centri partecipanti. Dei 41 decessi, 4 pazienti erano positivi per 1 di queste infezioni (1 sieropositivo, 1 positivo per epatite C e 2 positivo per epatite B). I TTI erano associati ad un aumento della mortalità con log rank P = .031 ( Figura 2F) e un fattore di rischio di 3,4 (IC al 95%, 1,12-10,34). Tre dei 4 pazienti deceduti con TTI avevano test di funzionalità epatica anormali e la morte era associata direttamente a queste infezioni, mentre per il quarto paziente non sono note le circostanze della morte.

La splenectomia

C'erano 1064 pazienti il cui stato di splenectomia era noto (splenectomizzato = 109; non splenectomizzato = 955). Abbiamo osservato 35 decessi nel gruppo non splenectomizzato e 6 in quello splenectomizzato, senza significato statistico nella sopravvivenza ( P = .23; Figura 2G ).

Vaccinazione contro l'epatite B

Alcuni pazienti che hanno raggiunto il centro diurno non erano stati vaccinati per l'epatite B o non avevano alcuna registrazione di immunizzazione. La vaccinazione contro l'epatite B è stata certamente eseguita per 917 pazienti ed era sconosciuta o non eseguita nel 170. È stata osservata una mortalità più elevata statisticamente significativa nel gruppo non vaccinato ( P = .0003; Figura 2H ), con un rapporto di rischio di 3,45 (IC al 95%, 1,75-6,81).

Complicanze cardiache

Le complicanze cardiache sono tra le principali cause di mortalità nella talassemia. 9 È stato eseguito uno screening cardiaco per 501 pazienti e sono state rilevate anomalie in 26 pazienti (5,19%). Le anomalie più frequenti rilevate sono state ipertensione polmonare e relative complicanze secondarie con dilatazione delle camere o versamento pericardico (61,54%), seguite da rigurgito mitralico o rigurgito tricuspide (23,07%), cardiomiopatia dilatativa (3,84%) e disfunzione ventricolare sinistra (3,84% ). Due delle complicazioni non erano chiaramente classificate. La sopravvivenza dei pazienti con anomalie cardiache non era significativamente diversa da quelle di quelli senza alcuna anomalia cardiaca ( P = .1; Figura 2I ).

Sovraccarico di ferro

I livelli sierici di ferritina sono stati misurati in 1062 pazienti a intervalli regolari. Sono state prese in considerazione tutte le misurazioni dal momento dell'iscrizione al 31 ottobre 2018. È stata considerata una mediana di tutti i valori per ciascun paziente classificato nella Tabella 5 . La differenza nelle curve di sopravvivenza ha mostrato un forte significato statistico ( P = .00063; Figura 2J ). Una volta che la ferritina è aumentata oltre i 4000, la percentuale di pericolo per la morte è stata pari a 4,66 (IC 95%, 1,93-11,29).

Tabella 5

Riepilogo della categorizzazione della ferritina

Sl n. Livelli di ferritina mediana, ng / dL Categoria Numero di pazienti Morti, n
<2000  Moderare  392 
2000-4000  alto  445 
> 4000  Acuto  225  22 

Tasso di caduta di Hb

È stato studiato il tasso di caduta di Hb a settimana. Questi dati erano disponibili per 1060 pazienti. Ai fini dell'analisi, i pazienti sono stati classificati come descritto nella Tabella 6 .

Tabella 6

Riepilogo della categorizzazione basato sul tasso di caduta di Hb

Sl n. Tasso di caduta di Hb, g / dL per settimana Categoria Pazienti, n Morti, n
≤1  Moderare  463  19 
1-2  alto  552  12 
> 2  Acuto  45 

Oltre il 56% dei pazienti è stato classificato come con un tasso di caduta di Hb elevato o grave. La differenza nelle curve di sopravvivenza ha mostrato un forte significato statistico ( P min .0001; Figura 2K ). L'hazard ratio per la morte di un paziente con Hb gravemente in calo è 7,71 (IC 95%, 2,92-20,4) rispetto a quelli che hanno avuto un calo da 1 a 2 g / dL a settimana.

Durata del follow-up con una corretta gestione

Quasi il 42% dei pazienti ha un follow-up di 2 anni o meno e in questo gruppo è stata osservata la morte del 6,5%. Per coloro che hanno progredito nel follow-up tra 2 e 4 anni, il 2,16% dei pazienti è deceduto; questo è ulteriormente sceso all'1,2% per coloro che sono stati seguiti per più di 4 anni. Tre quarti di tutti i decessi sono avvenuti entro i primi 2 anni dal raggiungimento del centro diurno per talassemia. L'analisi del log rank è stata altamente significativa ( P min .0001; Figura 2L ), suggerendo che all'aumentare del numero di anni di gestione sistematica, la sopravvivenza migliora.

Analisi multivariabile

I fattori che mostrano significatività in modo univoco, cioè livelli di sovraccarico di ferro, tasso di caduta di Hb a settimana, stato TTI e stato della vaccinazione per l'epatite B, sono stati inseriti in un modello multivariato. Un set di informazioni completo era disponibile per 1022 pazienti. Il grave calo del livello di Hb / settimana (> 2 g / dL) e nessuna vaccinazione contro l'epatite B hanno mantenuto un significato indipendente in termini di mortalità. (Solo quelli statisticamente significativi sono riportati nella Tabella 7 ).

Tabella 7

Fattori significativi associati alla mortalità osservati nell'analisi multivariata

Categoria Hazard ratio 95% CI P
Hb drop (categoria = grave)  5.58  1.5 0-20.71  0,0007 
Hb drop (categoria = moderato)  3.05  1,40-6,65  0,0049 
Nessuna vaccinazione contro l'epatite B.  2.86  1,20-6,75  0,0004 
Stato TTI = sì  2.05  0,63-6,74  0,2349 
Sovraccarico di ferro (categoria = grave)  0.88  0,41-1,88  0,7409 
Sovraccarico di ferro (categoria = moderato)  0.63  0,27-1,44  0,2692 

Il grassetto indica valori P significativi .

Cause di morte

Abbiamo classificato la morte secondo studi precedenti 10 ( Figura 3 ). Dei 41 decessi, le cause effettive o possibili erano sconosciute in 10 pazienti. Delle restanti cause note, le infezioni (sepsi, mediata da TTI, altre intercorrenti) sembrano aver causato il 51,6% dei decessi; circa il 35,4% di essi era il risultato di un grave sovraccarico di ferro d'organo. La rottura delle cause è presentata qui. Tra le cause conosciute di mortalità, al di sotto dei 10 anni, l'infezione era la causa principale (30%). Tra i 10 ei 20 anni, il sovraccarico di ferro (28,57%) e le infezioni (42,86%) hanno contribuito alla maggior parte della mortalità. Per i pazienti di età superiore ai 20 anni, i principali motivi di mortalità erano infezione (46,67%) e sovraccarico di ferro (40%).

Figura 3

Cause di morte classificate per età.

Discussione

La disponibilità di chelanti orali può aver contribuito notevolmente a ridurre la mortalità associata a talassemia, ma come osservato in precedenza, 11,12 la morte derivante da complicanze associate al sovraccarico di ferro continua a rappresentare un problema. A nostra conoscenza, questa è la prima analisi sistemica delle cause di morte nei pazienti con talassemia nell'era della chelazione orale in India. Nei paesi in via di sviluppo, l'assenza di grandi registri, la scarsa disponibilità di dati digitali associati alla gestione delle malattie croniche e la pratica dei pazienti in cerca di cure in più di 1 centro a seconda della disponibilità delle risorse si aggiungono alle sfide associate alla valutazione della mortalità. La nostra analisi può fornire alcuni spunti per la pianificazione delle allocazioni delle risorse e l'analisi comparativa dei risultati previsti. Potrebbe anche aiutare a confrontare le varie opzioni disponibili e aiutare a dare priorità alle aree di cura della talassemia per ridurre al minimo la mortalità.

Pazienti registrati ad un'età media di 5,4 anni (IQR, 1,6-10,3 anni), il follow-up mediano era di 2,5 anni (IQR, 1,1-3,9 anni) e l'età mediana di 8,6 anni. Un totale del 73,3% dei pazienti si è registrato nel primo, del 22,5% nel secondo e del 4,2% nel terzo decennio di vita. In questi centri sono state osservate correzioni significative nelle trasfusioni di sangue e terapia di chelazione del ferro. 4,13 La maggior parte dei decessi sono stati segnalati nei primi 2 anni (73,17%). Di questi, il 33,67% era nel secondo e il 43% nel terzo decennio, rafforzando il fatto che l'avvio di cure mediche globali potrebbe non essere in grado di invertire immediatamente il danno significativo derivante da cure non ottimali ricevute in precedenza. Il fatto che la mortalità sia scesa dal 6,52% nei primi 2 anni all'1,17% per coloro che hanno seguito per più di 4 anni evidenzia l'efficacia dei centri di talassemia specializzati.

Nonostante i progressi nella cura della talassemia negli ultimi 2 decenni, la mortalità 13,14  associata alla gestione della talassemia continua a rappresentare una sfida significativa. Limitazioni sistemiche nella consegna dell'assistenza sanitaria, difficoltà nel reperire il sangue e spese vive per medicinali, diagnosi e conformità sono probabili ragioni. In India, l'attuale tasso di mortalità nei pazienti con TDT è approssimativamente equivalente a quello nel Regno Unito negli anni '80; cioè quando era disponibile solo la chelazione parenterale. 10 

Solo la sopravvivenza del 50% entro i 26,9 anni ricorda che la talassemia continua a essere una malattia potenzialmente letale. Il fatto che il 58,6% dei pazienti sia nel primo decennio e il 34,2% nel secondo decennio, e solo il 7,4% oltre i 20 anni, conferma la nostra analisi. L'evidente calo rapido della sopravvivenza durante il secondo e il terzo decennio sottolinea la necessità di approcci di gestione adattiva dopo il primo decennio e la possibile mancanza di familiarità / prontezza di fronte ai problemi dei pazienti adulti con talassemia.

Abbiamo osservato mortalità sotto i 5 anni 7 volte superiore nei pazienti con talassemia (3,5%) rispetto alla popolazione generale (0,5%). 15  La nostra osservazione della mortalità sotto i 5 anni è doppia rispetto a quella stimata da Modell et al. 1  per il sud-est asiatico; mortalità fino al 20% 16 è  stata segnalata dall'Egitto. Molti pazienti presentano anemia profonda ed epatosplenomegalia enorme all'arruolamento con diagnosi tardiva e storia di gestione scadente.

Sebbene vi sia consenso sul fatto che la TTI aumenti la morbilità e la mortalità, vi è una piccola quantificazione della mortalità associata. Un hazard ratio di 3,4 (IC 95%, 1,12-10,34; P = 0,031) è allarmante, soprattutto perché l'attuale studio è stato condotto in centri con tassi di TTI più bassi (3,2%) rispetto a quanto riportato altrove a basso o medio reddito paesi (5% -50%). 4,17  L'enfasi sulla vaccinazione contro l'epatite B sembra importante, soprattutto perché i tassi di vaccinazione nella popolazione generale nelle regioni con alta prevalenza di talassemia continuano ad essere compresi tra il 34% e il 44%. 17,18 Sebbene la vaccinazione per l'epatite B abbia fornito una protezione molto specifica, si riscontra una differenza significativa nella sopravvivenza dei pazienti con o senza vaccinazione contro l'epatite B. Riteniamo che ciò rifletta lo stato di immunizzazione come indicatore della qualità dell'assistenza sanitaria ricevuta.

La splenectomia non sembra aver influenzato la sopravvivenza, il che potrebbe argomentare a favore della gestione conservativa con trasfusioni regolari, specialmente in età più giovane, 12,19,20  , riducendo così il rischio di complicanze infettive e trombotiche. 11,21  La splenectomia era più comune prima del 2010.

La valutazione cardiaca per i pazienti con talassemia è iniziata di routine a 10 anni, anche se abbiamo osservato mortalità associata a complicanze cardiache anche prima dei 10 anni. Infatti, le ferritine sieriche persistentemente superiori a 2500 ng / mL possono aumentare il rischio cardiaco, 22  anche al di sotto dei 10 anni.

La mortalità associata a ferritina alta aumenta rapidamente oltre i 10 anni. Dei 41 decessi, il livello medio medio di ferritina era di 2692 ng / dL per quelli di età inferiore ai 10 anni, 3192 ng / dL per quelli di età compresa tra 10 e 20 anni e 4230 ng / dL di età superiore ai 20 anni.

Quasi tutti i pazienti hanno mantenuto l'emoglobina al di sopra di 8 g / dL, e questo è stato ottenuto mediante una pianificazione trasfusionale su misura. Il tasso di caduta dell'emoglobina è un indicatore facilmente disponibile con 1 g / dL a settimana, che equivale a un fabbisogno di sangue di 200 mL / kg all'anno. Il fabbisogno di trasfusioni aumenta principalmente a causa dell'ipersplenismo / splenomegalia e occasionalmente a causa dell'allo-immunizzazione.

A differenza di uno studio precedente, 23 i  nostri risultati suggeriscono che per i pazienti con TDT, se hanno iniziato le trasfusioni prima o dopo 2 anni non ha fatto alcuna differenza.

Usando i livelli di emoglobina di pretrasfusione e i livelli sierici di ferritina, in precedenza avevamo segnalato in che modo un'attenzione specifica alla consegna di un'assistenza sanitaria equa potesse mitigare l'effetto dei determinanti sociali, incluso lo stato economico, il sesso e la distanza di viaggio dal centro di trattamento. Le nostre scoperte precedenti sono state confermate utilizzando la mortalità e suggeriscono che l'erogazione di cure focalizzate sull'equità ha colmato le lacune dei determinanti sociali e ha portato a una sopravvivenza simile. 24  Una volta che i pazienti vengono portati in centri di cura, il sesso non ha effetti significativi sulla sopravvivenza; tuttavia, vi è un evidente pregiudizio sessuale all'iscrizione, con un rapporto di 2: 1 a favore dei ragazzi.

Nei paesi in cui sono disponibili buone cure di supporto, la causa principale della morte sono le complicanze cardiache. 19,20  Potremmo non aver visto complicanze cardiache tra le principali cause di mortalità perché molti pazienti potrebbero morire prima a causa di altre cause, il che è in accordo con altri studi. 12  Molte morti per le quali non è stato possibile stabilire la causa potrebbero essere state complicazioni cardiache non diagnosticate come tali.

Aumentare la base di conoscenze sui dati sulla mortalità nel mondo reale per le sindromi da talassemia grave è fondamentale per lo sviluppo di raccomandazioni basate sull'evidenza che si occupano della sua prevenzione e cura. In India, infatti, il numero di centri che offrono il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, l'unica cura definitiva stabilita per la talassemia, si è espanso esponenzialmente negli ultimi anni, 21  e il trapianto è diventato sempre più efficace, 11  molto meno costoso rispetto all'ovest, 25  e efficace attraverso le barriere di istocompatibilità, 23 quindi potenzialmente applicabile alla maggior parte dei pazienti con TDT. Data la natura cronica della TDT e il potenziale per una vita lunga e produttiva con sole cure di supporto, la consulenza sul trapianto di cellule staminali ematopoietiche può essere difficile. Il trapianto può essere un rapporto costo-efficacia rispetto alle cure di supporto a lungo termine 26  , ma i governi e le altre agenzie di finanziamento dell'assistenza sanitaria avranno bisogno di dati sulla mortalità per confrontare i risultati e sviluppare indicazioni di consenso e criteri di copertura finanziaria. La consulenza sulla prevenzione, la diagnosi prenatale e l'interruzione della gravidanza necessitano anche di dati di risultato oggettivi e pertinenti al contesto.

Utilizzando il National Institute of Immunohematology, Mumbai, India, 27  stime di 100.000 pazienti che vivono con talassemia e una media di 11000 nuove nascite ogni anno nel 2017, supponendo che le nascite con talassemia sarebbero cresciute allo stesso ritmo della popolazione generale e usando I dati della Banca mondiale sul tasso di crescita della popolazione indiana 28  del tasso di mortalità annuo medio stimato, anche se si considerano solo gli ultimi 25 anni, arrivano all'8%, che è 4 volte più della nostra scoperta. Riconosciamo che diversi fattori, tra cui lo squilibrio nel rapporto sessuale, l'età mediana dei pazienti in cura inferiore a 10 anni e il fatto che la maggior parte dei pazienti ha ricevuto cure non ottimali prima dell'arruolamento in questi centri, suggerisce che la mortalità che segnaliamo potrebbe essere sottovalutata .

Sebbene in generale la gestione della talassemia stia migliorando, la mortalità associata alla gestione medica conservativa della talassemia continua ad essere elevata in India. Trasfusioni di sangue non ottimali, terapia di chelazione del ferro e TTI continuano ad essere i fattori di rischio significativi. L'assistenza completa per la talassemia in centri diurni dedicati alla talassemia sin dalla più tenera età probabilmente migliorerà il risultato a lungo termine. Le attuali cifre sulla sopravvivenza a lungo termine sulla gestione medica conservativa in contesti locali forniscono informazioni cruciali per la consulenza alle famiglie su opzioni di trattamento alternative come il trapianto di cellule staminali e per i responsabili delle politiche pubbliche.

Paternità

Contributo: RD ha raccolto i dati, eseguito analisi statistiche, interpretato i dati e scritto il manoscritto; Registrazione coordinata dei pazienti, gestione dei dati e raccolta dei dati di AS, KA, LP e SH; RKA ha progettato ed eseguito la ricerca; GR, AG, SG, PG, HP, JDR, CK, SJ, NRT, UVS, DP, SR, CPR, DT e LF hanno partecipato alla gestione del paziente; RKA, SR, CPR, DT e LF hanno interpretato i dati e contribuito alla stesura del manoscritto; XC ha eseguito e rivisto l'analisi statistica; e tutti gli autori hanno esaminato e approvato criticamente il manoscritto.

Divulgazione dei conflitti di interesse: gli autori non dichiarano interessi finanziari concorrenti.

Corrispondenza: Rajat Kumar Agarwal, Sankalp India Foundation, # 304-D, Smeraldo Chamundi, 1 ° principale, 7 ° croce, NS Palya, BTM II, Bangalore 560076, India; e-mail: [email protected] .

Ringrazimenti

Gli autori ringraziano tutti i nostri pazienti e le loro famiglie. Gli autori ringraziano anche tutte le istituzioni coinvolte nella cura. Il finanziamento per questo progetto è stato reso disponibile dalla Sankalp India Foundation; Jai Shivshakti Health and Education Foundation; Jagriti InnoHealth Platforms Pvt. Ltd., Bangalore, India; e Cure2Children Foundation, Firenze, Italia.

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